Lưỡng Hà sau này thuộc quyền kiểm soát của Đế chế Achaemenid Ba Tư, trở thành hai vùng thuộc quyền kiểm soát của hai vị phó vương, Babylonia ở phía nam và Athura (từ Assyria) ở phía bắc. Trong thời kỳ này, 500-330 TCN, Ba Tư, một quốc gia sử dụng ngôn ngữ Indo-European, đã sắp đủ điều kiện để trở thành một đế chế hùng mạnh trên thế giới.
Đa phần Lưỡng Hà sau này trở thành một phần của Đế chế Parthia của Ba Tư, kéo dài tới năm 224. Ctesiphon trở thành thủ đô của Đế chế Parthia. Tuy nhiên, vùng phía tây bắc thuộc Roma. Ở thời Tetrarchy vùng này được chia thành hai tỉnh: Osrhoene (xung quanh Edessa, là vùng biên giới ngày nay giữa Thổ Nhĩ Kỳ và Syria) và Lưỡng Hà (nằm xa hơn ở phía đông bắc).
Ở thời Đế chế Ba Tư của người Sassanid, phần lớn hơn của Lưỡng Hà được gọi là Del-e Iranshahr có nghĩa "Trái tim Iran" và thủ phủ Ctesiphon (đối diện Seleukia bên kia sông Tigris), thủ đô của Ba Tư, nằm tại Lưỡng Hà.
Đầu thế kỷ thứ 7, các vị hoàng đế Hồi giáo của Đế chế Ả Rập lên nắm quyền tại Damascus và sáp nhập toàn bộ Đế chế Sassanid. Vì thế Lưỡng Hà được tái thống nhất dưới quyền quản lý của người Ả Rập, nhưng được chia thành hai tỉnh: phía bắc với Mosul (cũng được gọi là Nineveh) là thủ đô, và phía nam, với thủ đô Bagdad. Sau này Bagdad cũng trở thủ đô của vị hoàng đế Hồi giáo. Bagdad đã trở thành trung tâm của Đế chế Ả Rập cho tới tận năm 1258.
Giai đoạn 1508-1534, người nhà Safavid Ba Tư nắm quyền kiểm soát Lưỡng Hà.
Năm 1920 quy chế quốc gia cho Iraq được Anh Quốc đồng thuận sau sự giải tán của Đế chế Ottoman, với những biên giới hiện nay và cả Kuwait. Kuwait, một vùng bảo hộ của Anh, nguyên từng là một phần của tỉnh Basra thời Đế chế Ottoman, và được trao quyền độc lập từ Anh năm 1961.
Đầu thập kỷ 1990 các lực lượng liên quân đã tung ra cuộc tấn công vào Iraq được gọi là Chiến dịch Bão táp Sa mạc, để trả đũa việc Tổng thống Saddam Hussein xâm chiếm Kuwait.
